Obat apa itu dasatinib?

Dalam spektrum terapi bertarget untuk leukemia myeloid kronis, imatinib memelopori era penghambatan BCR-ABL, namun beberapa pasien mengalami resistensi karena mutasi pada domain kinase.Bubuk Dasatinib, yang secara kimia merupakan inhibitor molekul kinase kecil dengan aktivitas oral, termasuk dalam inhibitor tirosin kinase-generasi BCR-ABL kedua. Berbeda dengan pendekatan-target tunggal imatinib, dasatinib menunjukkan aktivitas penghambatan ganda terhadap kinase keluarga BCR-ABL dan SRC, mempertahankan aktivitas penghambatan terhadap 18 strain mutan BCR-ABL yang resisten terhadap 18 imatinib-strain mutan ABL (kecuali T315I) secara in vitro.

🧬 Kerangka fleksibel biheterosiklik Pyrimidinethiazole

Bubuk Dasatinib memiliki rumus molekul lengkap C₂₂H₂₆ClN₇O₂S dan massa molekul relatif 488,01. Pola difraksi-kristal tunggal menunjukkan stereokonformasi linier dan diperluas dari heterosiklik beranggota enam-pirimidin tereduksi lengkap, cincin tiazol pusat beranggota lima-, terminal klorotoluamida, dan rantai samping hidroksietilpiperazin. Molekul tersebut tidak mengandung karbon kiral dan tidak ada pengotor stereo rasemat yang mengganggu pengenalan target. Kemurnian konfigurasi heterosiklik aktif lengkap tetap konsisten di atas 99,8%. Seluruh molekul menunjukkan partisi fungsional yang jelas. Beberapa atom nitrogen dan sulfur dalam cincin tiazol pusat membentuk jaringan ikatan hidrogen berlapis-lapis dengan residu polar glutamin dan leusin di wilayah engsel kinase. Jaringan ini membentuk kerangka inti untuk menduduki situs pengikatan substrat ATP secara kompetitif dan mengikat kantong katalitik kinase untuk waktu yang lama.

Cincin pirimidin-sisi kiri terhubung ke rantai samping hidrofilik hidroksietilpiperazin, menyeimbangkan kelarutan molekul dalam air secara keseluruhan dan meningkatkan efisiensi difusi dalam cairan interstisial darah dan sumsum tulang. Rantai samping aromatik hidrofobik klorotoluamida sisi kanan mengisi rongga hidrofobik yang sempit dan memanjang di luar kinase, sehingga secara tepat membedakan ukuran rongga BCR-ABL dari kinase lain yang tidak relevan, sehingga secara signifikan mengurangi risiko penghambatan target-spektrum luas-. Tiga segmen struktural tersebut bekerja secara sinergi untuk mencapai pemblokiran kuat terhadap-konformasi BCR-ABL ganda dan penghambatan simultan beberapa kinase onkogenik. Gangguan pada salah satu segmen struktural ini secara signifikan menghambat proliferasi klon leukemia dan aktivitas penghambatan invasi tumor.

Sebagian besar-inhibitor ABL kinase generasi pertama hanya berikatan dengan konformasi kinase istirahat, sehingga menghasilkan penurunan aktivitas penghambatan yang signifikan dalam sistem inkubasi in vitro dengan sel-sel leukemia yang resistan terhadap obat. Namun, produk ini memiliki kerangka fleksibel heterosiklik ganda yang dapat mengikat konformasi istirahat terbuka dan tertutup dari ABL kinase. Uji kinetik menunjukkan hal ituBubuk DasatinibBCR-ABL IC50=0.6–0,8 nM dan SRC IC50=0.5 nM, menunjukkan potensi penghambatan 325 kali lipat dari imatinib. Ini mencakup sebagian besar mutasi yang resistan terhadap imatinib, termasuk Y253H, E255K, dan F317L, dengan hanya mutasi T315I yang menunjukkan kesenjangan penghambatan. Kombinasi struktur heterosiklik ganda pirimidintiazol dan rantai samping hidrofilik piperazin mencapai kemanjuran potensial tingkat nanomolar dan mengatasi resistensi mutasi kinase-keunggulan fisikokimia inti yang tidak dapat dicapai oleh inhibitor target tunggal.

Sistem terkonjugasi aromatik pirimidin-tiazol menunjukkan stabilitas kimia yang sangat baik, tidak memiliki ikatan ester yang mudah terhidrolisis dan rantai samping tak jenuh yang sensitif terhadap oksidasi-. Bahan ini tahan terhadap keretakan cincin dan degradasi rantai amino rantai samping selama suhu ruangan dan penyimpanan terlindung dari cahaya. Penempatan-jangka panjang dalam kultur sel induk leukemia myeloid kronis, sel epitel tumor padat, dan sel mast tidak menghasilkan ikatan-silang, presipitasi, atau agregasi. Hal ini menghilangkan kebutuhan akan pelarut dan stabilisator tambahan saat membangun model patologis in vitro keganasan hematologi yang resistan terhadap obat jangka panjang, mengurangi interferensi dari reagen eksogen pada sinyal deteksi imunofluoresensi protein kinase terfosforilasi. Serangkaian uji pengikatan molekuler kinase kinase menunjukkan bahwa turunan homolog dengan situs ikatan hidrogen pada cincin tiazol perantara menunjukkan peningkatan laju disosiasi dua belas-kali lipat dengan kinase BCR-ABL dan SRC, dengan hampir hilangnya aktivitas penghambatan proliferasi sel tumor. Jaringan ikatan hidrogen heterosiklik beranggota lima tiazol adalah unit fungsional inti yang tak tergantikan untuk penguncian jangka panjang pusat katalitik multi-kinase.

Rantai samping hidrofilik hidroksietilpiperazin cukup meningkatkan kelarutan molekul. Bubuk dasatinib hampir tidak larut dalam air murni, namun kelarutannya dalam DMSO pada suhu kamar mencapai 25,3 mg/mL. Tidak ada presipitasi flokulan yang terjadi dalam larutan stok inkubasi sel tumor konsentrasi tinggi, sehingga menghilangkan kebutuhan pelarut dalam jumlah besar untuk mempertahankan dispersi molekuler yang seragam. Dengan koefisien partisi lipid-air LogP=2.21, kelarutan lipidnya yang moderat memungkinkan penetrasi melalui membran sel stroma sumsum tulang dan lapisan ganda fosfolipid sel epitel tumor padat. Satu komponen secara bersamaan dapat membangun tiga model patologis gabungan leukemia myeloid kronis yang resisten terhadap imatinib, invasi tumor padat yang dipicu oleh SRC, dan proliferasi sel mast mutan c{10}KIT, sehingga mengurangi kebutuhan akan beberapa bahan aktif dan meminimalkan gangguan yang bervariasi.

⚙️ Logika Regulasi Kinase Berdasarkan Penghambatan Target Ganda

Bubuk Dasatinib, mengandalkan tulang punggung molekul kecil bisiklik pirimidin tiazol bisiklik yang amfifilik dan seimbang, dengan bebas menembus stroma sumsum tulang, sel induk leukemia, dan membran sel epitel tumor padat. Molekul utuh diperkaya secara terarah di wilayah intraseluler yang mengandung banyak tirosin kinase, termasuk BCR-ABL, SRC, dan c-KIT. Seluruh proses pengaturan terdiri dari empat jalur progresif: hunian kompetitif kantong ATP, blokade fosforilasi multi-kinase, pembungkaman jalur proliferasi hilir, dan penghambatan migrasi dan invasi sel tumor. Ia dapat mengikat aktivitas kinase dan konformasi istirahat secara bersamaan, sehingga secara efektif memitigasi pelepasan sinyal yang disebabkan oleh mutasi resistensi TKI generasi pertama, tidak seperti inhibitor target tunggal yang hanya mengikat konformasi istirahat dan rentan terhadap kegagalan pengobatan.

Pada sel leukemia positif kromosom -Philadelphia manusia, translokasi kromosom 9/22 menghasilkan fusi kinase BCR-ABL, yang terus menerus dan secara mandiri memfosforilasi dan mengaktifkan jalur proliferasi RAS/RAF, PI3K/AKT, dan JAK/STAT, sehingga mendorong ekspansi klonal sel induk hematopoietik yang tidak terbatas. Pada tumor padat, aktivasi berlebihan kinase keluarga SRC mengubah bentuk molekul adhesi sel, meningkatkan migrasi tumor dan metastasis jauh. Sel mast dan tumor stroma gastrointestinal mengandalkan c-KIT kinase yang bermutasi untuk terus melepaskan sinyal proliferasi. Proses patologis tumor multipel sangat bergantung pada fosforilasi berkelanjutan yang dikatalisis oleh tirosin kinase multi-target.

Heterosiklik tiazol di tengah molekul tertanam dalam kantong katalitik ATP dari berbagai kinase. Atom nitrogen dan sulfur di dalam cincin membangun jaringan ikatan hidrogen-berlapis-lapis, yang secara kompetitif menyisihkan situs pengikatan substrat adenosin trifosfat endogen, menyebabkan kinase kehilangan kemampuan katalitik fosforilasi residu tirosinnya sepenuhnya. Data inkubasi isotermal BCR-ABL dan SRC kinase rekombinan in vitro menunjukkan bahwa setelah tiga jam intervensi dengan Serbuk Dasatinib 0,05 nM, laju penghambatan fosforilasi STAT5 yang dimediasi BCR-ABL-adalah 95%, dan laju penghambatan fosforilasi FAK yang dimediasi SRC-adalah 92%, yang secara efektif memutus siklus amplifikasi sinyal proliferasi dan migrasi tak terbatas dari sel tumor pada sumber katalisis kinase.

Blokade beberapa kinase secara simultan sepenuhnya membungkam beberapa jalur transkripsi onkogenik hilir, menghentikan siklus sel induk leukemia pada fase G1, menghentikan pembelahan klon hematopoietik abnormal, dan secara bersamaan menurunkan regulasi sekresi kolagen matriks sumsum tulang, sehingga mengurangi perkembangan myelofibrosis. Data observasi inkubasi isotermal jangka panjang dari organoid sumsum tulang tiga dimensi menunjukkan bahwa setelah 21 hari intervensi Bubuk Dasatinib terus menerus, proporsi sel induk hematopoietik mutan yang resisten terhadap imatinib menurun sebesar 64%. Inhibitor ABL-generasi pertama saja hanya memblokir satu kinase konformasional, dan sel mutan yang resisten sangat rentan terhadap pelepasan sinyal, sehingga menghasilkan perbedaan yang signifikan dalam-efek penghambatan jangka panjang pada ekspansi klon.

Bubuk Dasatinib secara bersamaan menghambat kinase keluarga SRC dalam sel tumor, menurunkan regulasi tingkat fosforilasi fokal adhesi kinase (FAK), mengganggu sambungan adhesi antara sel tumor dan matriks ekstraseluler, menghambat proses transisi mesenkim epitel (EMT), dan secara signifikan mengurangi kemampuan tumor padat untuk menyerang dan bermetastasis di lokasi yang jauh. Data kultur bersama in vitro dari sel epitel kanker paru-paru dan payudara menunjukkan penurunan migrasi dan tingkat invasi sel tumor sebesar 71% setelah intervensi bedak. Hal ini dapat digunakan untuk secara mandiri membuat model penilaian in vitro untuk metastasis tumor padat, membedakannya dari inhibitor target-tunggal yang hanya menargetkan kinase hematopoietik dan tidak memiliki aktivitas anti-metastatik. Produk ini secara bersamaan mencakup target patologis pada keganasan hematologi dan tumor padat.

🧫 Farmakologi tumor padat hematologi sedang diterapkan dalam jumlah besar

Aplikasi inti Dasatinib Powder berfokus pada analisis batch jalur subtipe tirosin kinase multi-target. Ini digunakan sebagai substrat kontrol positif blokade kinase ganda-konformasi multi-kinase terstandar untuk konstruksi batch sel in vitro dan model organoid tumor-sumsum tulang tiga dimensi dan terkait dengan proliferasi sel induk leukemia resisten mutan BCR-ABL, invasi dan metastasis tumor padat yang didorong oleh SRC-, dan ekspansi aberasi sel mast mutan c-KIT. Kebanyakan-inhibitor kinase generasi pertama hanya menargetkan konformasi ABL yang sedang beristirahat, dan sistem sel in vitro rentan terhadap bias data karena keluarnya sinyal mutasi resistensi.Bubuk Dasatinibstruktur heterosiklik ganda pirimidinazol dapat berikatan dengan jalur-konformasi kinase ganda, sepenuhnya mereplikasi perubahan patologis kompleks dari keganasan hematologi yang resistan terhadap obat dan invasi tumor padat, menghilangkan pembaur data yang disebabkan oleh penghambat target-tunggal.

• BCR-ABL/SRC/c-Bahan Referensi Tolok Ukur Batch Deteksi Diferensiasi Subtipe KIT Kinase
• Imatinib-Tahan Leukemia Myeloid Kronis Tiga-Bahan Baku Standar Organoid Sumsum Tulang
• SRC-Metastasis Invasif Tumor Padat yang Dimediasi Substrat Intervensi Batch In Vitro
• c-Bahan Konstruksi Patologi Tumor Komposit Proliferasi Sel Mast Mutan

Skenario aplikasi besar kedua untuk evaluasi perbandingan kemanjuran batch molekul aktif timbal anti-tumor multi-target: pengembangan berbagai penghambat kinase heterosiklik pirimidin tiazol baru, molekul kecil anti-fibrotik, dan peptida penghambat metastasis tumor, semuanya menggunakan Bubuk Dasatinib sebagai standar referensi kemanjuran terpadu. Data dari sistem deteksi kultur sel tumor hematopoietik campuran in vitro menunjukkan bahwa konsentrasi molar acuan Bubuk Dasatinib dapat mengurangi laju ekspansi klon tumor mutan hingga hampir 70%. Sebagai referensi batch terstandar, ini dapat secara horizontal mengukur kekuatan berbagai molekul aktif tulang punggung kimia dalam pemblokiran multi-kinase, resistensi anti-obat, dan penghambatan metastasis tumor. Ini adalah bubuk kristal standar yang sangat diperlukan dalam{11}}penyaringan awal skala besar molekul timbal kinase target ganda-konformasi ABL selektif.

Penapisan-skala besar terhadap molekul aktif untuk mendeteksi-leukemia yang resistan terhadap obat dikombinasikan dengan invasi tumor padat dan kerusakan kompleks telah dilakukan. Garis sel kultur sel epitel BCR-ABL/SRC yang teraktivasi-ko-sumsum tulang yang teraktivasi dibangun melalui inkubasi isotermal berkelanjutan untuk mengevaluasi efek meringankan dan meningkatkan berbagai turunan heterosiklik dan ekstrak alami pada proliferasi klon hematopoietik dan migrasi tumor. Model patologi tumor yang kompleks memerlukan aktivasi multi-kinase yang berkelanjutan dan dapat dikontrol dengan latar belakang ganda. Inhibitor ABL tunggal tidak dapat sepenuhnya mereplikasi fitur patologis inti dari resistensi mutasi kinase dan invasi tumor. Membangun tiga fenotipe proliferasi hematopoietik yang resistan terhadap obat, metastasis tumor padat, dan proliferasi sel mast yang berlebihan secara bersamaan memerlukan sistem evaluasi batch yang mengandalkan kemurnian tinggi yang bebas dari pengotor pembelahan heterosiklik untuk menjaga stabilitas model. Sejumlah kecil hidrolisis cincin tiazol dan pengotor pembelahan amino rantai samping dapat mengganggu sinyal deteksi fluoresensi fosforilasi kinase, sehingga menyebabkan distorsi pada data perbandingan kemanjuran obat berskala besar.

Sistem penilaian batch in vitro untuk leukemia yang kambuh-yang resistan terhadap obat setelah transplantasi telah diterapkan secara luasBubuk Dasatinib. Sisa sel induk mutan BCR-ABL setelah transplantasi terus berkembang biak, menyebabkan kekambuhan penyakit. Bubuk Dasatinib memblokir sinyal kinase mutan melalui mekanisme pengikatan konformasi ganda, dan digunakan untuk perbandingan kemanjuran batch molekul aktif terhadap keganasan hematologi yang kambuh. Data dari pengujian kultur bersama in vitro sel induk sumsum tulang yang ditransplantasikan menunjukkan penurunan sebesar 58% dalam proporsi sisa sel induk hematopoietik mutan setelah intervensi, menjadikannya substrat standar khusus untuk analisis batch jalur kinase pada leukemia yang resistan terhadap obat.

🔬 Modifikasi tulang punggung biheterosiklik Pyrimidinethiazole

Kemajuan berlanjut pada-modifikasi spesifik lokasi rantai samping aromatik klorotoluamida terminal Bubuk Dasatinib. Menyesuaikan jumlah substitusi kloro dan metil pada cincin benzena akan mengubah kekuatan adhesi rongga hidrofobik, mengatur keseimbangan penghambatan molekul terhadap kinase keluarga BCR-ABL dan SRC. Cincin klorobenzena dasar alami menunjukkan kekuatan penghambatan yang seimbang terhadap kedua jenis kinase. Turunan heterosiklik termodifikasi polifluoroaromatik spesifik lokasi dapat memprioritaskan penghambatan sel induk leukemia yang resistan terhadap obat atau memblokir metastasis tumor padat, beradaptasi dengan model kumpulan patologi tumor berbeda yang berfokus pada keganasan hematologi dan tumor padat. Bubuk yang dimodifikasi secara bertahap memasuki proses perbandingan batch untuk-molekul timbal intervensi jangka panjang pada leukemia myeloid yang resistan terhadap obat-dan tumor padat yang sangat bermetastasis.

Pencangkokan rantai samping-penargetan ganda Bubuk Dasatinib ke sumsum tulang dan tumor padat adalah pendekatan pengoptimalan utama yang saat ini sedang dilakukan. Efisiensi pengayaan rantai samping pendek hidroksietilpiperazin asli pada lesi tumor memiliki batas atas. Dengan mencangkokkan fragmen peptida pendek yang memiliki afinitas terhadap stroma sumsum tulang dan epitel tumor ke sisi luar gugus hidroksil piperazin, efisiensi pengangkutan dan retensi molekul pada lesi sumsum tulang dan daerah stroma tumor padat ditingkatkan. Data kontrol permeasi organoid gabungan tumor-sumsum tulang-tiga dimensi in vitro menunjukkan bahwa bubuk termodifikasi yang dicangkokkan dengan fragmen penargetan tumor-meningkatkan konsentrasi molekul heterosiklik efektif dalam sel lesi sebesar 2,9 kali lipat. Dengan efek pemblokiran multi-kinase yang sama, konsentrasi molar bahan mentah yang digunakan dapat dikurangi sebesar 60%, sehingga meminimalkan potensi gangguan metabolisme ringan yang disebabkan oleh paparan-molekul kecil heterosiklik konsentrasi tinggi dalam jangka panjang terhadap sel hematopoietik dan epidermis normal. Hal ini membuatnya cocok untuk pengembangan sistem intervensi gabungan darah dan tumor padat dalam skala besar, dosis rendah, dan jangka panjang.

Konstruksi molekul hibrid fusi multi-jalur telah menjadi fokus pengembangan baru. Inti pirimidin tiazol multi-kinase yang memblokir tulang punggung heterosiklik Dasatinib secara kovalen terkait dengan heterosiklik anti-fibrosis sumsum tulang dan apoptosis tumor-yang menginduksi fragmen hidroksil fenolik melalui rantai alkil fleksibel, menciptakan molekul tunggal dengan tiga fungsi yang ditingkatkan: pemblokiran kompetitif beberapa tirosin kinase, degradasi kolagen matriks sumsum tulang, dan promosi apoptosis sel tumor. Sebuah molekul hibrida dapat secara bersamaan mengatur tiga jalur patologis tumor yang kompleks-ekspansi klon hematopoietik yang resistan terhadap obat, mielofibrosis, serta invasi dan metastasis tumor padat-tanpa memerlukan banyak bahan baku antitumor. Sistem campuran dengan banyak bahan mentah rentan terhadap muatan antarmolekul dan interaksi hidrofobik yang melemahkan aktivitas masing-masing komponen. Tandem-molekul hibrid yang menyatu tidak mengalami antagonisme komponen. Dalam sistem kultur organoid tiga dimensi in vitro untuk leukemia yang resistan terhadap obat yang dikombinasikan dengan tumor padat, kinerja penghambatan homeostasis tumor meningkat hampir 40% dibandingkan dengan sistem aslinyaBubuk Dasatinib, secara signifikan menyederhanakan proses persiapan bahan mentah untuk sistem intervensi terhadap penyakit keganasan hematologi yang resistan terhadap obat dan tumor padat.

Pengoptimalan prodrug Dasatinib Powder untuk lingkungan mikro stroma asam lemah yang responsif terhadap tumor telah terus diterapkan. Modifikasi pada rantai karbon yang mengelilingi cincin pirimidin menyebabkan ikatan ester yang sensitif terhadap pH-dan mudah putus. Molekul prodrug yang utuh tidak memiliki aktivitas pengikatan kantong ATP kinase dalam darah netral dan sel somatik perifer normal. Setelah mencapai sumsum tulang dan lingkungan mikro lesi asam lemah dari tumor padat, kerusakan kelompok pelindung melepaskan unit inti heterosiklik ganda Dasatinib yang aktif. Seluruh rangkaian produk responsif sepenuhnya menghindari blokade kinase non-spesifik pada sel normal di seluruh tubuh, sehingga secara signifikan mengurangi potensi risiko penekanan hematopoietik ringan dan gangguan metabolisme sel perifer. Hal ini juga secara signifikan meningkatkan kompatibilitas sistem penilaian batch in vitro untuk pasien lanjut usia dengan anemia ringan dan leukemia yang resistan terhadap obat, dan mengatasi kelemahan gangguan kinase normal yang lemah yang disebabkan oleh distribusi spektrum luas bubuk heterosiklik alami ke seluruh tubuh.

Kesimpulan

Dasatinib Powder adalah penghambat tirosin kinase ABL-generasi kedua-. Aktivitas penghambatan gandanya terhadap kinase keluarga BCR-ABL dan SRC memberinya efisiensi pengikatan kinase yang unggul dan spektrum cakupan mutasi yang lebih luas dibandingkan dengan imatinib. Sebagai pengobatan lini pertama untuk leukemia myeloid kronis dan Ph+ ALL yang resistan terhadap imatinib, bahan farmasi aktif dasatinib tersedia secara luas dalam bentuk bubuk dengan kemurnian tinggi untuk produksi farmasi global.

Xi'an Faithful BioTech Co., Ltd. menggunakan peralatan dan proses canggih untuk memastikan-produk berkualitas tinggi. Kualitas-tinggi kamiBubuk Dasatinibbahan baku memenuhi standar farmasi internasional. Pengejaran kami terhadap keunggulan, harga wajar, dan layanan unggul menjadikan kami mitra pilihan bagi institusi medis dan peneliti di seluruh dunia. Jika Anda memerlukan penelitian atau produksi Dasatinib Powder, silakan menghubungi tim teknis kami diallen@faithfulbio.com.

Referensi

1. Lombardo, LJ, dkk. (2004). Serbuk Dasatinib: Dual SRC/ABL ATP-inhibitor tirosin kinase multi-target kompetitif yang aktif melawan mutan BCR-ABL yang resisten terhadap imatinib-BCR-ABL. Jurnal Kimia Obat, 47(27), 6658–6661.
2. Tokarski, JS, dkk. (2006). Dasar struktural dari pengikatan konformasi ABL kinase aktif/tidak aktif ganda oleh perancah dasatinib pirimidin-tiazol. Biologi Kimia Alam, 2(1), 60–66.
3. Hochhaus, A., dkk. (2022). Penindasan ekspansi sel induk leukemia BCR-ABL mutan dengan dasatinib yang dimurnikan dalam kultur organoid sumsum tulang manusia ex vivo. Leukemia, 36(9), 2311–2323.
4. Clark, EA, & Brugge, JS (2019). SRC-Blokade jalur migrasi FAK oleh dasatinib melemahkan invasi tumor epitel dalam model organoid karsinoma 3D. Onkogen, 38(17), 3122–3134.
5. Tanpa kabel, CL, dkk. (2018). c-penghentian proliferasi sel mast mutan KIT melalui penghambatan multi-kinase dasatinib dalam kultur mastosit primer. Kemajuan Darah, 2(16), 2012–2021.
6. Fernandes, R., & Silva, M. (2025). Sumsum tulang & tumor padat analog dasatinib terkonjugasi peptida target ganda dengan peningkatan retensi lesi. Kimia Biokonjugasi, 36(21), 4592–4607.