Tim Jonathan D. Powell dari Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins menerbitkan hasil penelitian penting di jurnal terkemuka Science. Mereka menemukan bahwa JHU083, senyawa molekul kecil yang menghambat metabolisme glutamin, dapat mengganggu metabolisme tumor, melumpuhkan "efek Warburg" tumor, membalikkan hipoksia, asidosis dan malnutrisi lingkungan mikro tumor, serta mengurangi kemampuan imunosupresi lingkungan mikro tumor.
Selain itu, molekul kecil ini dapat memprogram ulang mode metabolisme sel T, mengaktifkan sel T secara langsung (ya, secara langsung, tanpa rangsangan tumor), membuat sel T hidup lebih lama, dan mendorong pembentukan sel T memori. Dengan kata lain, JHU083 memiliki fungsi menghancurkan lingkungan mikro tumor dan mengaktifkan sistem kekebalan tubuh. Lebih jelasnya, JHU083 tidak hanya dapat mematahkan resistensi obat tumor terhadap inhibitor pos pemeriksaan imun, tetapi juga mengaktifkan sel T untuk membunuh sel kanker dengan kekuatannya sendiri.
Menurut penulis, penelitian ini mengungkapkan perbedaan besar dalam plastisitas metabolik antara sel kanker dan sel T.
Penulis juga memberi pengobatan ini nama asing penghambat "pos pemeriksaan metabolik".
Jadi bagaimana penghambat pos pemeriksaan metabolik ini lahir? Apa efek anti kankernya? Apa mekanisme ajaib di baliknya?
Jika tumor adalah sebuah benteng jahat, maka lingkungan mikro adalah paritnya.
Lingkungan mikro tumor dengan oksigen rendah, keasaman dan kekurangan nutrisi adalah tempat yang bebas dan tidak terkekang bagi tumor, tetapi merupakan tempat tandus bagi sel-sel kekebalan.
Imunoterapi tidak efektif bagi banyak pasien, dan lingkungan mikro tumor “sangat diperlukan”.
Pembentukan lingkungan mikro tumor bergantung pada mode metabolisme khusus tumor, yang juga dikenal sebagai "efek Warburg".
Ringkasnya dalam satu kalimat, yaitu: mode metabolisme khusus tumor telah membentuk lingkungan mikro tumor yang dapat mendorong pertumbuhan tumor dan menghambat sistem kekebalan.
Bertujuan pada metabolisme tumor adalah cara penting untuk menghilangkan tumor.
Metode ini seharusnya sudah dipikirkan oleh para ilmuwan tidak lama setelah Warburg menemukan metabolisme tumor yang tidak normal.
Para ilmuwan telah memperhatikan bahwa karena glukosa dimetabolisme menjadi asam laktat melalui glikolisis pada tumor, glutamin dapat meningkatkan sirkulasi asam trikarboksilat dan menghasilkan zat antara metabolisme, yang dapat digunakan untuk mensintesis lipid, protein, asam nukleat, dan zat lain yang penting untuk pertumbuhan sel. dan proliferasi.
Oleh karena itu, banyak ilmuwan berspekulasi bahwa memblokir metabolisme glutamin dapat menghambat pertumbuhan tumor dan bahkan mengurangi penekanan tumor pada sistem kekebalan tubuh. Hal pertama yang dipikirkan semua orang adalah mendapatkan glutaminase, tapi sayangnya efeknya tidak terlalu bagus. Karena tumor yang telah berkembang akan selalu melewati target ini, maka tumor mudah menjadi resisten.
Satu-satunya cara adalah dengan memblokir sepenuhnya metabolisme glutamin, yaitu dengan menghambat secara bersamaan berbagai enzim yang terkait dengan metabolisme glutamin. DON(6-Diazo-5-oxo-L-norleucine) adalah senyawa semacam itu.
Sayangnya, meskipun DON menunjukkan efek anti tumor yang luar biasa, toksisitasnya tidak tertahankan. Bagaimanapun, cara metabolisme tumor sama dengan sel normal di banyak tempat.
Untuk menghindari toksisitas sistemik DON, tim Powell membuat beberapa modifikasi pada DON dan mengubahnya menjadi “prodrug”. "Prodrug" ini perlu memasuki lingkungan mikro tumor dan diobati dengan enzim khusus sebelum dapat diubah kembali menjadi DON, yang dapat mengurangi toksisitas penghambat jalur metabolisme glutamin.
Maka lahirlah JHU083.
Secara teori, tidak ada yang salah dengan desain ini. Apa efek antikanker dari JHU083? Apakah memang tidak ada efek sampingnya?
Tim Powell melakukan penelitian mendalam pada empat lini sel kanker: kanker usus besar MC38, limfoma EL-4, kanker usus besar CT26, dan melanoma B16. Setelah menginokulasi empat jenis sel kanker pada tikus, suntikan JHU083 memiliki efek antikanker yang baik, dan tingkat kelangsungan hidup semua jenis tikus meningkat secara signifikan. Dan efek anti kankernya sangat bertahan lama (harap diingat dalam hati).
Melalui analisis metabolik, para peneliti menemukan bahwa JHU083, penghambat metabolisme glutamin, menghambat metabolisme glukosa melalui siklus asam trikarboksilat dan glikolisis.
Tidak hanya metabolisme normal yang kacau, tetapi “efek Warburg” yang bergantung pada tumor juga menjadi lumpuh.
Selanjutnya, kandungan glutamin dan glukosa pada tumor meningkat secara signifikan, dan keadaan hipoksia tumor juga membaik secara signifikan. JHU083 tidak hanya memutus energi tumor, tetapi juga mengubah lingkungan mikro tumor, mengubah tanah "tandus" menjadi tanah "kaya".
Karena JHU083 telah memperbaiki lingkungan mikro tumor, penerapan pertama yang dipikirkan para peneliti adalah secara alami: imunoterapi gabungan! !
Dari hasil diatas, JHU083 pasti dapat meningkatkan efek imunoterapi, dan mungkin juga dapat meredakan resistensi obat tumor terhadap imunoterapi.
Para peneliti tidak ragu untuk memilih MC38 yang tahan terhadap penghambat PD-1.
Namun saat ini cara pemberiannya membuat peneliti ragu. Apakah akan diberikan bersamaan, atau sebaiknya JHU083 digunakan terlebih dahulu baru kemudian penghambat PD-1? Toh, proses metabolisme sel T juga ada hubungannya dengan sel kanker. Mungkin, sel T yang akhirnya diselamatkan oleh inhibitor PD-1 dibunuh sepenuhnya oleh JHU083 lagi.
Jadi mereka mencoba kedua metode administrasi tersebut. Coba tebak apa hasilnya.
Mengejutkan para peneliti.
Bagaimanapun, tidak diduga bahwa penghambat JHU083 dan PD-1 memiliki efek terbaik bila diberikan pada waktu yang sama. Ketika JHU083 dan inhibitor PD-1 digunakan bersama-sama, tingkat remisi lengkap tikus yang diinokulasi MC38 mendekati 100%.
Hasil ini membuat para peneliti mendapatkan penemuan yang tidak terduga, meskipun metabolisme glutamin akan mendorong proliferasi limfosit dan meningkatkan aktivitas limfosit; Namun kini tampaknya penghambatan metabolisme glutamin tidak hanya berdampak negatif pada sel kekebalan, tetapi juga meningkatkan fungsi sel kekebalan. Dikombinasikan dengan terapi obat tunggal JHU083 yang ditemukan sebelumnya, tikus akan mendapatkan efek anti tumor yang bertahan lama.
Semua ini menunjukkan bahwa JHU083 mungkin masih merupakan obat imunoterapi.
Para peneliti dengan cepat mengkonfirmasi hal ini pada tikus. Selain itu, aktivitas anti tumor JHU083 sepenuhnya bergantung pada sel T CD8+. Dengan kata lain, JHU083 meningkatkan kemampuan antikanker sistem kekebalan tubuh hanya dengan mempengaruhi metabolisme tumor dan sel T.
Jadi perubahan apa yang dilakukan JHU083 pada sel CD8+ T?
Pertama, tim Powell mengonfirmasi bahwa infiltrasi sel CD8+ T pada tumor meningkat setelah pengobatan JHU083, yang seharusnya merupakan hasil dari perbaikan lingkungan mikro tumor. Selain itu, di antara sel T yang menginfiltrasi tumor ini, terdapat lebih banyak sel T yang spesifik antigen.
Kemudian, mereka mengisolasi sel T yang menginfiltrasi tumor CD8+ dari tikus yang diobati dengan JHU083 dan tikus yang tidak diobati dengan JHU083. Lalu saya melakukan pengurutan RNA. Ditemukan bahwa terdapat perbedaan signifikan dalam ekspresi 4313 gen di antara keduanya.
Setelah analisis yang cermat, mudah untuk menemukan bahwa transkriptom sel T yang menginfiltrasi tumor CD8+ pada tikus yang diobati dengan JHU083 menunjukkan karakteristik peningkatan proliferasi, peningkatan aktivitas antikanker, dan tidak kelelahan. Selain itu, proporsi sel T positif ganda di pos pemeriksaan imun PD-1 dan LAG-3 rendah, IFN meningkat, dan zat anti kanker seperti granzyme B dan IL-2 meningkat. Selain itu, para peneliti juga mengamati bahwa ekspresi gen yang terkait dengan sel T memori berumur panjang meningkat, sedangkan ekspresi gen yang terkait dengan apoptosis menurun secara signifikan.
Yang mengejutkan para peneliti, JHU083 dapat mengaktifkan sel T untuk menghasilkan sebagian besar reaksi di atas bahkan tanpa adanya sel tumor. Itu tidak tergantung pada rangsangan sel tumor. Ini sepenuhnya independen.
Hasil penelitian di atas sebenarnya sangat menarik. Bagaimanapun, kami menemukan obat yang dapat menghancurkan lingkungan mikro tumor dan meningkatkan efek anti kanker sel T.
Namun melihat hasil penelitian di atas, muncul pertanyaan yang lebih besar di benak peneliti.
Cara JHU083 berperan adalah mempengaruhi metabolisme, lalu mengapa pengaruhnya terhadap sel kanker dan sel T sangat berbeda?
Untuk mengatasi masalah tersebut, para peneliti melakukan eksperimen super rumit. Saya khawatir saya memerlukan 2000 kata untuk menjelaskan proses eksperimen dengan jelas, jadi saya akan menghilangkan proses penelitian di sini dan hanya mengatakan kesimpulannya.
Kesimpulannya adalah bahwa untuk sel kanker, ketergantungan antara glikolisis, fosforilasi oksidatif, dan metabolisme glutamin sangat kurang dalam hal plastisitas. Asalkan kacau, maka akan selesai seluruhnya. Bukankah ini seperti gangster? Jika suatu tempat kacau, maka akan kacau balau.
Sel T berbeda, dan plastisitas metaboliknya sangat kuat. Setelah metabolisme glutamin terhambat, pemrograman ulang metabolik adaptif akan segera terjadi, sehingga meningkatkan kelangsungan hidup, proliferasi, dan keterampilan antikanker.
Akhirnya, izinkan saya menyimpulkan.
Kali ini, tim Powell menemukan obat molekul kecil yang tidak hanya dapat mengubah lingkungan mikro tumor, tetapi juga secara langsung meningkatkan efek anti kanker sel kekebalan. Kita dapat mengatakan bahwa ini adalah imunoterapi, dan memiliki kemampuan untuk mengubah lingkungan mikro tumor.